琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib）治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌的

衛(wèi)生技術(shù)評估報告

編       者：大融衛(wèi)生技術(shù)評估小組

發(fā)布日期：2023年1月29日

肺癌已成為我國主要疾病負擔(dān)之一,其發(fā)病率與死亡率均高居癌癥首位。2022年我國新增肺癌病例約為73萬,每年約有61萬人死于肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺部惡性腫瘤的80%-85%，包括EGFR、ALKBRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外顯子插入突變等在內(nèi)的驅(qū)動突變及其相應(yīng)靶向藥物的出現(xiàn)給晚期NSCLC的治療和預(yù)后帶來革命性變化[1]。EGFR20外顯子插入突變占EGFR突變NSCLC的4.8%，占全體NSCLC患者的2.3%[2]。針對EGFR20外顯子插入突變，治療手段以化療為主。莫博賽替尼(Mobocertinib)是一種表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑。2019年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予莫博賽替尼孤兒藥資格。2020年4月，美國FDA授予此藥突破性藥物資格。2021年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準莫博賽替尼（TAK-788）用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC成年患者[3]。2021年5月24日，莫博賽替尼正式獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理，并獲準納入“優(yōu)先審評”程序。2023年1月11日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準武田制藥公司申報的1類創(chuàng)新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）上市[4]。該藥適用于含鉑化療期間或之后進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

圖1.國外上市莫博賽替尼膠囊商品圖（40 mg）

臨床上針對治療EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌的治療以化療為主，莫博賽替尼是1類創(chuàng)新藥，是全球首款也是目前唯一獲批的治療EGFR20號外顯子插入突變（EGFR exon20 Insertion+）晚期非小細胞肺癌的口服靶向藥物，國家醫(yī)保目錄中無同等對照藥物。

莫博賽替尼英國報價：40 毫克，?盒 112 粒，膠囊劑，7,751 英鎊； 

每個治療周期（28 天）的成本：7,751 英鎊；

莫博賽替尼獲2022年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《非小細胞肺癌診療指南（2022）》[5]三級推薦；2023年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[6]對于EGFR20號外顯子插入突變（EGFR exon20 Insertion+）晚期非小細胞肺癌患者靶向藥的選擇建議是莫博賽替尼。

4.1 蘇格蘭SMC[7]

蘇格蘭SMC在2023年1月16日發(fā)布莫博賽替尼衛(wèi)生技術(shù)評估報告。SMC認為EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者符合罕見病認定標準，故在評估莫博賽替尼時，采用孤兒藥評估流程。在綜合評估證據(jù)的基礎(chǔ)上，莫博賽替尼獲準在蘇格蘭國民保健服務(wù)協(xié)會(NHSScotland)內(nèi)使用。蘇格蘭SMC對莫博賽替尼療效和安全性證據(jù)的評估基于一項2期臨床研究(AP32788?15?101)結(jié)果[8]，該研究結(jié)果顯示在接受過鉑類化療的患者群體中，使用莫博替尼治療的客觀緩解率(ORR)為28%，中位緩解持續(xù)時間(MDOR)為 17.5 個月。SMC認為莫博賽替尼填補了治療EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者的未滿足需求，莫博賽替尼是蘇格蘭第一個獲得許可用于EGFR20號外顯子插入突變靶向藥物。基于臨床研究的結(jié)果看，莫博賽替尼在既往接受過鉑類化療的受試者中的療效取得臨床進展。SMC咨詢的臨床專家預(yù)計莫博賽替尼在蘇格蘭可能被用作二線治療。由于口服給藥途徑，SMC認為莫博賽替尼可能對患者更便利、依從性更高。SMC認為AP32788?15?101是一項單臂研究，缺乏莫博賽替尼與其他對照藥物的直接比較的結(jié)果證據(jù)支持，藥企提交的數(shù)據(jù)顯示，莫博賽替尼與其他二線治療的藥物客觀緩解率數(shù)據(jù)相似。在藥物不良事件評估報告中，SMC指出，對于EGFR或HER2抑制劑，沒有發(fā)現(xiàn)任何不良事件引起的毒性。因臨床試驗大約25%的受試者曾接受過EGFR-TKI抑制劑治療且對表現(xiàn)出對EGFR-TKI耐藥，59%的患者之前至少接受過兩種全身性抗癌治。基于上述數(shù)據(jù)，SMC認為如果莫博賽替尼用作二線治療，患者受益群體范圍可能存在一定的局限性。藥企提交了一份莫博賽替尼與化療對照的成本效果分析結(jié)果報告，報告中包含六種場景的分析結(jié)果，但SMC認為由于缺乏與對照組的療效直接比較結(jié)果證據(jù)，莫博賽替尼相對臨床療效存在不確定性。藥企提交的報告中，雖然使用了對照藥，但對照藥物的臨床療效數(shù)據(jù)來自并不是英美國家的數(shù)據(jù)集，其中所用治療的分布可能無法真實反映蘇格蘭獲益人群當(dāng)前真實世界的療效。此外，藥企成本效果分析的建模參數(shù)選擇也有偏差，故SMC認為藥企提供的成本效果分析結(jié)果報告不能確定莫博賽替尼是否具有成本效果。但考慮到患者組織未滿足的需求、莫博賽替尼的孤兒藥屬性以及藥品臨床療效結(jié)果，SMC最終批準莫博賽替尼在蘇格蘭國民保健服務(wù)協(xié)會(NHSScotland)內(nèi)使用。

4.2 英國NICE[9]

英國NICE在2023年1月4日發(fā)布正在評估的莫博賽替尼衛(wèi)生技術(shù)評估報告文件，文件內(nèi)容涉及五方面的內(nèi)容：

（1）對評估咨詢文件（ACD）的咨詢者、評論者和公眾意見的回應(yīng)；（2）藥企對評估咨詢文件中涉及的問題反饋回復(fù)；（3）臨床顧問專家集其他評論員對評估咨詢文件的意見及反饋；（4）通過NICE網(wǎng)站收集到的患者針對莫博賽替尼的意見；（5）證據(jù)審查小組對公司對ACD的反饋的意見。

文檔內(nèi)容中NICE的意見部分綜述如下：

（1）考慮了臨床專家和患者/護理人員代表的意見后，NICE認為EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者群體小，患者需求未得到滿足；（2）針對患者組織提到的莫博賽替尼改變了治療的“游戲規(guī)則（創(chuàng)新機制）”，NICE同意這一觀點，認為莫博賽替尼具有創(chuàng)新性，解決了臨床上未滿足的需求；（3）NICE表示，根據(jù)藥企提供的成本效果分析結(jié)果顯示，莫博賽替尼不具有成本效果；（4）不具有經(jīng)濟性的原因，NICE認為與藥企對現(xiàn)有真實世界證據(jù)的方法的局限性有關(guān)；臨床療效上缺乏頭對頭的比較證據(jù)；雖然藥企提供了一些間接比較的證據(jù)，但是NICE依然認為間接治療的證據(jù)存在不確定性，從而影響經(jīng)濟學(xué)建模結(jié)果；藥企雖然提供了真實世界的證據(jù)（Flatiron數(shù)據(jù)庫和德國海德堡癌癥研究中心(GCR)的相關(guān)真實世界數(shù)據(jù)證據(jù)），但研究對象不是同一個人群，導(dǎo)致研究結(jié)果有偏，存在不確定性。同時在建模時生存分析模型采用了伽馬分布，該分布與無進展生存期的分布不匹配，模型分布改變實際是增加了ICER值；除此外，NICE認為企業(yè)提交的材料在建模參數(shù)，利用真實世界數(shù)據(jù)建模等方面存在局限性；（5）NICE認為雖然經(jīng)濟學(xué)建模存在一些不確定性，但考慮到患者未滿足的需求、患者的疾病負擔(dān)、莫博賽替尼的孤兒藥屬性等，在莫博賽替尼的ICER值不超過 5000 ￡/ QALY 閾值的條件下，可以推薦莫博賽替尼作為英國治療EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌的一種治療選擇。

5.1 臨床試驗療效證據(jù)

莫博賽替尼的療效證據(jù)來自一項由 3 部分組成的開放標簽、多中心、1/2 期非隨機臨床試驗(AP32788?15?101)的結(jié)果[8]。該項臨床研究包括三個隊列，劑量遞增/劑量擴展隊列(在美國有28個臨床研究中心參與)和單臂延長隊列(EXCLAIM；在亞洲、歐洲和北美有40個臨床研究中心參與)。研究人群為接受過鉑類化療的患者(PPP)隊列和EXCLAIM隊列。結(jié)果在PPP (n = 114)和EXCLAIM (n = 96)隊列中，中位年齡分別為60(27~84)歲和59(27~80)歲；60%患者為女性和69%患者為亞裔；基線數(shù)據(jù)顯示40例(35%)患者存在腦轉(zhuǎn)移。在臨床試驗結(jié)束時，PPP隊列的中位隨訪時間為14.2個月，IRC報告的ORR值為28% (95%CI:20%~37%)，研究者報告的ORR值為35% (95% CI:26%~45%)；IRC報告的中位緩解持續(xù)時間為17.5個月(95% CI:7.4~20.3)。IRC報告的中位無進展生存期為7.3個月(95%CI:5.5~9.2)。中位總生存期為24.0個月(95%CI:14.6~28.8)。在EXCLAIM隊列中，中位隨訪時間為13.0個月，IRC報告的ORR為25% (95%CI:17%~35%)，研究者報告的ORR為32% (95% CI:23%~43%)。

5.2 患者報告療效結(jié)局證據(jù)

在臨床試驗(AP32788?15?101)中EXCLAIM 隊列人群中開展的評估受試者健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-Related QoL, HRQoL)的研究結(jié)果顯示[10]，接受莫博賽替尼治療的受試者在患者報告結(jié)局(PROs)中，在肺癌相關(guān)癥狀改善方面具有統(tǒng)計學(xué)差異。盡管某些不良事件癥狀方面發(fā)生了變化，受試者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-Related QoL, HRQoL)分值無統(tǒng)計學(xué)差異。具體證據(jù)結(jié)果為：通過歐洲癌癥生活質(zhì)量研究和治療組織核心-30量表(EORTC QLQ-C30)肺癌模塊測量的非小細胞肺癌受試者中，54.4%的受試者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，46.7%的受試者出現(xiàn)咳嗽癥狀和38.9%的受試者出現(xiàn)胸痛癥狀；在隨訪數(shù)據(jù)中癥狀得分值與基線調(diào)查的受試者癥狀得分值相比具有統(tǒng)計學(xué)差異，其中呼吸困難癥狀得分差值為-3.2(P=0.019)；咳嗽癥狀得分差值為-9.3(P<0.001)；胸痛癥狀得分差值為-8.2(P<0.001)。受試者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(EORTC QLQ-C30)結(jié)果表明，受試者健康狀況生活質(zhì)量得分前后變化沒有統(tǒng)計學(xué)差異，受試者的健康相關(guān)生活質(zhì)量得分差值為-1.8 (P=0.235)。

5.3 真實世界療效證據(jù)

一項隨訪11個月、納入了16例患者的回顧性、非干預(yù)性、多中心真實世界研究結(jié)果顯示[11]，接受莫博賽替尼治療的受試者的客觀緩解率(ORR)為25%(4/16)，疾病控制率(DCR)為75%(12/16)，所有受試者的中位治療持續(xù)時間(mDoT)為5.6個月。研究者指出該項研究的ORR值與臨床試驗(AP32788?15?101)結(jié)果相似，莫博賽替尼的療效明顯優(yōu)于單一化療或常規(guī)EGFR抑制劑的療效。

6.1 臨床試驗安全性證據(jù)

臨床試驗(AP32788?15?101)的安全性評價結(jié)果顯示[8]，在PPP和EXCLAIM隊列中最常見的不良事件是腹瀉和皮疹。其中超過10%的受試者報告的3級或4級不良事件為腹瀉。多數(shù)受試者的胃、腸道和與皮膚相關(guān)的不良事件的嚴重程度為1級或2級。在PPP隊列中，114例受試者中有19(17%)例因發(fā)生不良事件而停止治療，其中腹瀉5(4%)例，惡心4(4%)例，嘔吐2(2%)例，食欲下降2(2%)例和口腔炎2(2%)例。29(25%)例受試者因藥物引進的不良事件而劑量減少，其中腹瀉12(11%)例，惡心6(5%)例，疲勞3(3%)例，斑丘疹3(3%)例和嘔吐3(3%)例。未發(fā)生不良事件的85例受試者的ORR為31%(95% CI:21%~42%)，高于因不良事件而減少劑量的29例受試者的ORR值21%(95% CI:8%~40%)。在EXCLAIM隊列中，96例受試者中有10(10%)例因發(fā)生不良事件而停止治療。導(dǎo)致受試者停藥的不良事件是腹瀉2(2%)例和惡心2(2%)例。21(22%)例受試者因不良事件而減少給藥劑量。導(dǎo)致受試者劑量減少的不良事件腹瀉9(9%)例，疲勞3(3%)例和惡心3(3%)例。8(8%)例受試者在最后一次給藥后30天內(nèi)因發(fā)生不良事件導(dǎo)致死亡；1例事件被認為與莫博賽替尼治療相關(guān)。

6.2 安全性系統(tǒng)性綜述證據(jù)

一項納入了臨床試驗(AP32788?15?101)第1部分、第2部分的148名受試者和第3部分(EXCLAIM隊列)的96名受試者，以及日本的一項1期研究的13名受試者的安全性匯總分析結(jié)果顯示[12]：257例肺癌受試者中莫博賽替尼最常見的副作用是腹瀉(93%)，惡心(47%)，皮疹(38%)和嘔吐(37%)。在114名過去接受過鉑類化療(PPP)的肺癌受試者中，在莫博西替尼治療約5天后受試者出現(xiàn)腹瀉癥狀，該癥狀會在隨后的約2天內(nèi)消失。在莫博西替尼治療約9天后受試者開始出現(xiàn)皮膚相關(guān)的副作用，該癥狀會在隨后的大約 2.5個月內(nèi)消失。在因不良事件而減少劑量(n = 29)或未減少(n = 85)的接受過鉑類化療的受試者中，總緩解率分別為21%和31%，中位緩解持續(xù)時間分別為5.7個月和17.5個月。

6.3 患者報告安全性結(jié)局證據(jù)

2022年12月在臨床試驗(AP32788?15?101)中EXCLAIM 隊列人群中開展的受試者健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-Related QoL, HRQoL)的研究結(jié)果顯示[10]，接受莫博賽替尼治療的受試者在患者報告結(jié)局(PROs)中，常見的不良事件癥狀是腹瀉、皮膚干燥、皮疹和食欲下降；在治療的前24周，64.4%的受試者腹瀉頻率惡化，67.8%的受試者皮膚干燥嚴重程度惡化。

6.4 真實世界安全性證據(jù)

一項隨訪11個月、納入了16例患者的回顧性、非干預(yù)性、多中心真實世界研究結(jié)果顯示[11]，莫博賽替尼 3 級以上的不良事件包括腹瀉(19%)，惡心(6%)和腎衰竭(6%)，25%的病例因不良事件導(dǎo)致莫博賽替尼劑量減少至 80 mg / 次。

除蘇格蘭SMC和英國NICE的相關(guān)經(jīng)濟性評估外，截止2023年1月16日，本實驗室暫未檢索到莫博賽替尼經(jīng)濟性相關(guān)證據(jù)文獻資料。

8.1 病例報告

（1）2021年11月發(fā)布的一篇病例報告顯示[13]，一名59歲的女性，診斷為EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者，在接受莫博賽替尼治療后有反應(yīng)，她在莫博賽替尼開始治療后約4個月出現(xiàn)嚴重抑郁和焦慮癥，最終永久停藥。鑒于本病例報告中觀察到的嚴重抑郁癥，臨床醫(yī)生表示，沒有既定的機制來解釋為什么接受莫博賽替尼的患者可能會患上抑郁癥，需要在這一領(lǐng)域進行進一步的研究（臨床研究需求）。臨床醫(yī)生建議，對使用莫博賽替尼的患者進行持續(xù)的精神狀態(tài)監(jiān)測，若出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)的患者，強烈建議中斷或停藥。

（2）2022年3月上海市肺科醫(yī)院的一篇病歷報告顯示[14]，一名58歲男性，參加臨床試驗(AP32788?15?101)，并接受莫博賽替尼 160 mg 口服，每天一次，在接受莫博賽替尼二線治療的總持續(xù)時間為 9 個月后，疾病發(fā)生進展，隨后患者接受了高劑量 (160 mg/d)

伏美替尼(furmonertinib)三線治療，臨床醫(yī)生觀察患者疾病出現(xiàn)部分緩解，截止病歷報告發(fā)布時間患者PFS為9個月，無并發(fā)癥或不良事件發(fā)生。臨床醫(yī)生指出莫博賽替尼在患者發(fā)生進展后，與其他三線藥物沒有交叉耐藥性，這種情況下，可能為患者提供另一種治療方法（臨床研究需求）。

（3）患者結(jié)局報告信息

本實驗在國外患者組織論壇，收集到兩名EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者結(jié)局報告信息。 患者A自稱，自2022年1月以來，每天服用 1/2 劑量（80 mg）的莫博賽替尼，患者可以忍受莫博賽替尼的副作用，但自2022年7月以來，患者的頭發(fā)質(zhì)地（發(fā)質(zhì)）發(fā)生了明顯變化，且部分頭發(fā)脫落。患者B自稱，出現(xiàn)了頭皮潰瘍和牙齦出血以及其他一些不良反應(yīng)問題，但都可以忍受，同時患者B表示莫博賽替尼效果很好，服用后除了兩處原發(fā)性在肺癌位置外，身體上其他部位的非小細胞肺癌細胞均消失了。兩位患者表示均了解一些非小細胞肺癌研發(fā)新藥的最新進展，期待更多針對EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌藥品上市，讓患者受益。

8.2 患者聲音收集情況

截止2023年1月28日，本實驗室共收集到2名針對莫博賽替尼未滿足的需求的受訪者意見，由于EGFR20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌患者占比小，患者相關(guān)的醫(yī)療服務(wù)嚴重不足，存在以下未滿足的需求。

• 在缺乏針對EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌的診療指南和護理標準的情況下，患者表示常被醫(yī)療機構(gòu)誤診或者漏診。

• 即使患者被醫(yī)療機構(gòu)確診，治療方案也是有限，且因沒有針對性的靶向藥而接受接受高毒性的各種放療或者化療治療。

• 因缺乏有效治療手段，患者表示看不到希望，對生活、人生目標等不抱有希望，精神狀態(tài)很差。

• 因疾病進展過程中出現(xiàn)的各種癥狀，導(dǎo)致患者及照顧者的生活質(zhì)量很低。

• 患者表示因為患病而失去勞動能力，從而導(dǎo)致收入減少；另外，治療相關(guān)的費用很高，常給患者家庭帶來經(jīng)濟負擔(dān)。

• 患者認為莫博賽替尼為患者帶來希望。期待莫博賽替尼能夠進醫(yī)保或者合理定價以減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。

8.3 醫(yī)生聲音收集情況

本實驗室通過檢索國外相關(guān)會議及論壇信息，收到4位臨床醫(yī)生對莫博賽替尼的未滿足需求的一些看法：

（1）不良事件管理上的建議

莫博賽替尼最常見的副作用是腹瀉，惡心，皮疹和嘔吐。其中93%的患者會出現(xiàn)腹瀉。臨床醫(yī)生認為，對患者出現(xiàn)的不良事件腹瀉，建議醫(yī)生對患者做一些早期干預(yù)。93%的患者服用莫博賽替尼會出現(xiàn)腹瀉，這個概率很高，所以需要醫(yī)生做一些患者干預(yù)來減少副作用或者預(yù)防可能發(fā)生的副作用。某醫(yī)生表示，常會告訴患者在服用莫博賽替尼同一天可能處方會開一些預(yù)防腹瀉的藥物。服用莫博賽替尼的頭幾天內(nèi)會出現(xiàn)腹瀉，在服用藥物后的兩三天內(nèi)癥狀確實會消退。所以，醫(yī)生建議針對可能出現(xiàn)的副作用，需提前和患者溝通，告知可能出現(xiàn)的副作用及預(yù)防措施，這樣可以提高患者的依從性。除此外，患者服用莫博賽替尼后出現(xiàn)惡心癥狀的概率很高，患者出現(xiàn)惡心并且同時腹瀉，會很痛苦，導(dǎo)致依從性降低。醫(yī)生建議提前告知患者可能的副作用，并確保患者知道發(fā)生嚴重不良事件后如何與醫(yī)生取得聯(lián)系；建議醫(yī)療機構(gòu)建立隨訪制度，可以配備一些預(yù)防性靜脈輸液等措施。臨床醫(yī)生表示，隨著患者治療療程的推進，大多數(shù)癥狀都會隨著時間而減緩或者消失。

（2）由于心臟毒性，部分醫(yī)生表示，在患者開始接受莫博賽替尼治療之前是否需要超聲心電圖？

莫博賽替尼說明書中，明確告知了包括針對QTc間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的盒裝警告，以及針對間質(zhì)性肺疾病/肺炎、心臟毒性和腹瀉的警告。針對心電圖的QT延長這一警告，相關(guān)診療指南指出，在有心臟病史或者高危人群的患者中，建議在開始接受莫博賽替尼治療時做心電監(jiān)測，其他患者人群未指明。對可能發(fā)生的風(fēng)險，臨床醫(yī)生建議，可以在初診病歷上，設(shè)置一個問題，例如：“您有沒有高血壓病史？”這樣可以在初診時篩查患者QTc間期延長等相關(guān)心血管風(fēng)險的大小。關(guān)于心電監(jiān)測的詳細方案，目前缺乏明確的指南指導(dǎo)(臨床未滿足的需求)。有臨床醫(yī)生建議可參考同類別藥物，每6個月或一年檢查一次。也有醫(yī)生表示，一旦患者發(fā)生心血管相關(guān)不良事件，可能是致命性的，因此建議患者第一次診療時，建議采集患者的心電圖數(shù)據(jù)，并在治療過程中至少進行一次心電圖監(jiān)測。

（3）關(guān)于患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移等臨床上未滿足的一些需求

從臨床試驗(AP32788?15?101)的基線數(shù)據(jù)結(jié)果看，PPP隊列中，114名受試者人群中，有許多是經(jīng)過化療的受試者，其中約35%受試者有腦轉(zhuǎn)移史，表明未來該患者群體發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很高，莫博賽替尼因藥物機理的原因，在穿透血腦屏障的方面的能力有限。展望未來，臨床醫(yī)生希望能提高血腦屏障的能力。根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗，一旦對EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者進行了三線或四線治療，患者中可能超過一半，最終會發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移。

（4）其他

從莫博賽替尼的療效來看，或可作為EGFR20號外顯子插入突變患者的首選藥物推薦，希望莫博賽替尼在國內(nèi)獲批后能有適宜的價格，以進一步提升可及性；另一方面，提倡在臨床應(yīng)用過程中注意加強管理，助力長期用藥，積累、梳理相關(guān)用藥經(jīng)驗，減少患者的困擾。對于未來莫博賽替尼的臨床探索方向，可以考慮聯(lián)合治療，例如與抗血管藥物、化療的聯(lián)合等。在未來，EGFR20號外顯子插入突變可以基于相關(guān)回顧性研究，選擇相關(guān)亞型進行前瞻性研究，并在特殊人群中進行探索。

8.4 患者救助組織聲音收集情況

• 患者救助組織表示， EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌是一種罕見的、難以治愈的不治之癥。這種突變通常會影響不吸煙的年輕患者，并且通常在晚期被診斷出來。疾病負擔(dān)很重，大約一半的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

• 由于沒有可用的靶向治療方案并且對化療和免疫療法的反應(yīng)率很低，因此該患者群體的需求未得到滿足。該患者群體對其他具有敏感EGFR突變的患者使用的標準酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的反應(yīng)很差，這限制了TKI在該類患者群體中的應(yīng)用。

• 莫博賽替尼采用口服給藥，可為這一小部分罕見患者群體提供靶向TKI治療。未來的反應(yīng)率可能比目前觀察到的標準放療或化療效果更好。 

8.5 輿情監(jiān)控情況

2023年1月11日莫博賽替尼國內(nèi)上市，輿情監(jiān)測系統(tǒng)中有關(guān)莫博賽替尼的反饋信息較少，本實驗室數(shù)據(jù)質(zhì)量和等級評價后，認為證據(jù)質(zhì)量低，故不在此贅述。

2022年11月，《J Manag Care Spec Pharm》期刊發(fā)布的一篇研究論文顯示，針對某項擁有1000萬會員的美國健康計劃項目，對引入莫博賽替尼治療先前接受過鉑類化療的具有 EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者的預(yù)算影響分析報告[15]。該報告通過 EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌發(fā)病率，估算了符合治療條件的患者規(guī)模，同時模型中納入了文獻中報告的治療持續(xù)時間和療效以及不良事件發(fā)生頻率、以及治療獲取和管理、不良事件管理、監(jiān)測和終末期護理的成本投入，還考慮了后續(xù)治療的持續(xù)時間和成本。最終預(yù)算出該項目的總成本、每個成員每年的成本和每個成員每月的成本。為了評估模型估計的穩(wěn)健性并確定成本驅(qū)動因素，研究者還進行了單向敏感性分析和一系列情景分析。預(yù)算影響分析模型最終結(jié)果顯示，該項目在 5 年的時間范圍內(nèi)有 55 名患者（每年 11 名）的需要接受治療。在基本參數(shù)場景下，引入莫博賽替尼的估計預(yù)算影響為5,615,808美元。報告指出，莫博賽替尼的預(yù)算估計醫(yī)保基金影響很小，主要是因為具有 EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者很少見。

本實驗室整理企業(yè)對莫博賽替尼的介紹相關(guān)資料，信息整理如下：

武田制藥全球高級副總裁、武田中國總裁單國洪先生：

1.沖破了“研發(fā)困境”，武田公司率先攻克了研發(fā)難題，獲得了NMPA的突破性療法認定，被納入優(yōu)先審評審批程序并獲得加速審批。

2.沖破了“治療困境”，莫博賽替尼是首個且唯一在中國獲批的用于治療EGFR ex20ins突變NSCLC的口服靶向藥物，為該類患者的治療增加了濃墨重彩的一筆。

3.沖破了“生存困境”，莫博賽替尼為患者帶來了20.2個月的中位總生存時間，實現(xiàn)了長生存的希望。

武田全球研發(fā)副總裁、武田亞太研發(fā)負責(zé)人王璘博士：

莫博賽替尼是武田亞太研發(fā)進入全球同步開發(fā)階段以來的首個創(chuàng)新成果，具有突破性的意義。作為武田全球研發(fā)的重要引擎之一，武田亞太研發(fā)始終致力于為中國以及亞洲患者帶來國際前沿的創(chuàng)新治療方案。在莫博賽替尼全球關(guān)鍵性研究中，武田亞太研發(fā)與中國專家緊密合作，讓中國患者能盡快與全球同步用上創(chuàng)新的治療藥物。未來我們也將繼續(xù)加強對中國研發(fā)體系的投入，攜手各方發(fā)掘中國創(chuàng)新潛力，賦能全球新藥開發(fā)。

本實驗室綜合上述證據(jù)材料，基于實驗室內(nèi)部價值評估框架（大融衛(wèi)生技術(shù)多維度評估系統(tǒng)V1.0試行版），認為莫博賽替尼價值高，原因如下：

1.藥物價值需求屬性：EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌的治療，目前沒有更好的治療方案，本中心認為莫博賽替尼為病人緊急需要的藥物。這一點從患者組織、臨床醫(yī)生、國家審批流程(突破性藥物資格、優(yōu)先審批、1類創(chuàng)新藥等)、國外HTA報告等證據(jù)等證據(jù)材料中得到很好的體現(xiàn)。

2.有效性證據(jù)，目前在國內(nèi)EGFR20號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者的治療方案中，莫博賽替尼治療的患者療效顯著增加，為目前最佳療效產(chǎn)品，臨床試驗結(jié)果、真實世界的研究結(jié)果、專家共識及臨床指南中可以很好的體現(xiàn)這一結(jié)論。

3.用藥安全性證據(jù)，臨床試驗安全性證據(jù)、患者組織反饋、以及相關(guān)病歷報告均顯示，莫博賽替尼安全性可控，在患者可承受范圍內(nèi)。臨床專家，認為在患者不良事件管理上，需要做一些準備，以避免可能因為不良事件導(dǎo)致的患者依從性降低從而影響療效。

4.經(jīng)濟性角度，英國NICE、蘇格蘭SMC的衛(wèi)生技術(shù)評估報告，認為莫博賽替尼成本效益不確定。主要原因是缺乏對照藥的療效數(shù)據(jù)，需要更進一步的數(shù)據(jù)支持。

5.莫博賽替尼臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，60%患者為女性和69%患者為亞裔，提示莫博賽替尼臨床證據(jù)可能對中國人群更可靠。

6.從患者生存質(zhì)量和社會倫理角度考量，莫博賽替尼為患者帶來治療希望，填補患者群體無藥可用的空白。

參考文獻

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前瞻性聲明

本報告及與之相關(guān)的所分發(fā)的任何資料可能含有與相關(guān)企業(yè)未來業(yè)務(wù)、未來狀況和運營業(yè)績有關(guān)的前瞻性陳述、看法或意見，包括相關(guān)企業(yè)的預(yù)估、預(yù)測、目標和計劃。前瞻性陳述常常包含但不限于下列措辭，例如"目標"、"計劃"、"認為"、"希望"、"繼續(xù)"、"預(yù)計"、"旨在"、"打算"、"確保"、"將"、"可能"、"應(yīng)"、"會"、"或許"、"預(yù)期"、"估計"、"預(yù)測"或類似表述或其否定形式。

本文中的前瞻性陳述僅基于本報告截至發(fā)布日期的估計和假設(shè)。此類前瞻性聲明并非是本實驗室對企業(yè)和相關(guān)藥品、耗材、醫(yī)療技術(shù)未來業(yè)績所做的任何預(yù)測或者定量結(jié)論，并涉及已知和未知的風(fēng)險、不確定性和其他因素。

醫(yī)學(xué)聲明

本報告所包含的藥品信息可能并非在所有國家/地區(qū)適用，或在不同的國家/地區(qū)可能適用不同的商標、適應(yīng)癥或患者使用劑量。本文旨在傳遞醫(yī)藥相關(guān)證據(jù)質(zhì)量信息，不構(gòu)成對任何藥物或診療方案的推薦或推廣。如您想了解更多疾病知識或藥品、診療相關(guān)信息，請咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。

本報告證據(jù)等級，僅為參考，不作為任何評價標準。

本報告相關(guān)術(shù)語嚴格按照《QDRSJ 001-2022 衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）術(shù)語標準》執(zhí)行。

本報告部分內(nèi)容參考《HTA Core Model Version 3.0》EUnetHTA 編寫。

報告編號： DR-HTA-2023001

審核日期： 2023年1月28日

審  核  人： 馬興華

關(guān)于我們

衛(wèi)生技術(shù)評估實驗室簡介

衛(wèi)生技術(shù)評估實驗室是由大融（深圳）數(shù)據(jù)咨詢服務(wù)有限公司發(fā)起的公益性科研屬性實驗室，于2022年10月成立于深圳市南山區(qū)，實驗室目前由來自中山大學(xué)、英國約克大學(xué)（University of York）、香港中文大學(xué)（The Chinese University of Hong Kong）、北京大學(xué)、西安交通大學(xué)、中國藥科大學(xué)、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)、第四軍醫(yī)大學(xué)、安徽醫(yī)科大學(xué)、山東大學(xué)等；專業(yè)涵蓋統(tǒng)計學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、社會學(xué)、流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)的博士、碩士團隊組成。實驗室以興趣為導(dǎo)向，自主開展衛(wèi)生技術(shù)評估相關(guān)課題研究。

衛(wèi)生技術(shù)評估實驗室產(chǎn)品：

1.衛(wèi)生技術(shù)評估報告：國內(nèi)外HTA報告；循證醫(yī)學(xué)；臨床研究；衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)；統(tǒng)計建模；

2.智能數(shù)據(jù)分析：模式識別、智能決策、文本挖掘、圖像識別、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究；智能評測、智能診斷、智能評估、智能建模等在醫(yī)保、醫(yī)共體、臨床研究數(shù)據(jù)分析平臺建設(shè)中的應(yīng)用；

3.數(shù)據(jù)治理：數(shù)據(jù)標準服務(wù)（立項、起草、發(fā)布、修訂）、臨床指南翻譯引進、量表研制（結(jié)構(gòu)方程模型）、數(shù)據(jù)字典、臨床數(shù)據(jù)治理、數(shù)據(jù)質(zhì)量評估報告、數(shù)據(jù)分析報告、數(shù)據(jù)規(guī)劃報告、軟件系統(tǒng)測試報告等；

4.對外培訓(xùn)課程設(shè)計；

5.衛(wèi)生信息標準起草與研發(fā)（已發(fā)布衛(wèi)生領(lǐng)域團隊標準37項）；

衛(wèi)生技術(shù)評估實驗室對外活動：

1.實訓(xùn)班（產(chǎn)學(xué)研）；

2.研習(xí)班（學(xué)研）；

實訓(xùn)班項目列表：

年份與課題   課題名稱

2022-課題1  臨床研究數(shù)據(jù)表型數(shù)據(jù)采集標準研究（省重點子課題）；  

2022-課題2  臨床研究中的數(shù)據(jù)質(zhì)量評估標準研究（省重點子課題）；

2022-課題3  基于自然語言處理（NLP）技術(shù)的藥物輿情監(jiān)督（委托課題）；

2022-課題4  衛(wèi)生技術(shù)評估中的社會學(xué)考量指標體系構(gòu)建（自籌課題）；

2022-課題5 衛(wèi)生技術(shù)評估報告中的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)標準制定（醫(yī)院委托課題）；

2022-課題6  基于知識圖譜的衛(wèi)生技術(shù)評估證據(jù)關(guān)聯(lián)性分析（市級申報課題）；

2022-課題7  強化學(xué)習(xí)在做藥品市商策略中的應(yīng)用（委托課題）；

2022-課題8  糖尿病選藥中的偏好研究；

研習(xí)班項目列表：

年份   研習(xí)內(nèi)容

2022 機器學(xué)習(xí)（強化學(xué)習(xí)）決策最優(yōu)化問題研習(xí)（2022年9月至2023年1月）；

2022 數(shù)據(jù)挖掘方法在衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)中的研究與應(yīng)用（2022年10月至2023年1月）；

2022生存分析方法在藥物經(jīng)濟學(xué)中的應(yīng)用（2022年8月至2022年11月）；

衛(wèi)生技術(shù)評估實驗室成果：

截至2022年12月31日

專利申報兩項；

軟件著作權(quán)四項（已獲批）；

團體標準四項（已立項）；

文章六篇（兩篇外審）；

專著兩本（已完成簽約合同，2023年4月交稿）；