用于支持醫保目錄調整決策的HTA技術標準應用研究

國內外HTA發展狀況研究報告  系列文章

文章七　法國單一技術評估與評審流程

文章轉載自：中興通訊公益基金會 衛生技術評估(HTA)中心

作          者：胡麗、譚延輝、魯葦葭

衛生技術評估（Health Technology Assessment, HTA）通過多學科的研究來系統評價衛生技術的安全性、臨床療效、經濟性和社會適應性，為決策者提供合理的決策依據。目前，HTA在各國的醫療政策和管理決策中應用越來越廣泛，各國決策系統對衛生技術不同證據的重要性判斷也不盡相同。法國是HTA決策最依賴臨床療效證據的典型代表。下面就法國快速HTA流程進行詳細介紹。

新藥在法國上市前，廠商需從歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）下屬的人用醫藥產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)或者法國國家醫藥和保健品安全局（French National Agency for Medicines and Health Products Safety, ANSM）獲得上市許可。新藥產品獲得上市許可后，由廠商向法國的國家衛生研究院（Haute Autorité de santé, HAS，類似英國NICE）遞交申請加入醫保目錄的材料，隨后HAS委托下屬的透明委員會（Transparency Committee, TC)對該新藥進行臨床療效（Service Médical Rendu, SMR）和臨床相對療效改善（Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR）評估，提出評估報告，再通過TC所組成評審委員會的會議后，做成是否納入醫保目錄的建議，呈遞給法國國家醫療保險基金（National Health Insurance Fund, NHIF）、衛生產品經濟委員會（Economic Committee for Health Care Products, CEPS）與衛生部作為最終納入醫保的決策參考¹。

2004年，法國政府考慮到政府項目中涉及HTA的數量不斷增多，成立獨立的科學權威機構HAS統一管理全部的HTA活動。HAS不是一個政府組織，而是一個具有財務自主權的公共組織，具有約400位全職人員，其主要經濟來源是制藥公司廣告費用稅收和國家醫保基金，其董事會成員由政府任命，并負有向政府和議會匯報的義務²。HAS致力于醫學治療，保障衛生系統的公平性，工作范圍覆蓋藥物及各類衛生技術評估與評審、發布臨床指南、衛生組織和醫生的執業認證³。HAS積極進行機構合作，與政府衛生機構、國家醫療保險基金、研究機構、相關衛生協會和病友團體均建立了密切的聯系⁴。

目前，HAS開展的衛生技術評估工作主要包括單一技術評估（Single Technology Assessment, STA）與多技術評估（Multiple Technology Assessment, MTA）。在法國，一種新藥、器械或診療過程在進入醫保報銷目錄前，必須通過STA，其結果還將用于此項衛生技術的定價，其評價的主要內容為新藥、器械或診療過程的臨床療效大小和臨床相對療效改善情況。相比MTA，STA評估耗時較短，周期為90天左右。MTA評估的是一個品種下多個藥品、器械或治療技術，其評估范圍和評估方法學通過咨詢利益相關者產生，評估內容除臨床效果外，還包括成本效益、社會倫理等方面⁴。

HAS下屬的TC負責進行STA工作，其主要工作任務包括三項：(1)新藥申請納入醫保報銷目錄（包括初次申請、再次申請、或申請增加新的臨床適應癥納入報銷），或衛生部要求重新評價某藥品時，TC內部對藥品進行SMR和ASMR的評估工作；(2)召開評審委員會會議，確定藥品SMR和ASMR的評級，其中SMR評級結果為NHIF或醫院藥品使用提供報銷建議，ASMR評級結果為CEPS提供定價依據；(3)發布新藥在該適應癥的臨床療效與適當使用信息，促進醫患合理用藥。根據TC的主要工作任務，將法國STA流程分為三個步驟：(1)資料收集期；(2)評估期；(3)評審期。

在資料收集期，HAS在接到廠商新藥申請后，會將該廠商的新藥申請材料提交給TC內部評估工作組。內部評估工作組在申請材料的基礎上，收集相關文獻資料包括隨機對照試驗、薈萃分析、其他國家的推薦意見與觀察性研究等⁵。在收集整理可獲得的數據文獻資料后，法國STA進入評估期。法國STA評估期分為內部評估和外部評議兩部分，其中內部評估主要內容為藥品SMR和ASMR評級，外部評議主要為將內部評估結果交由外部專家（主要為臨床專家和臨床研究方法學專家）進行審閱與評論。隨后，評審期開始，TC會整合內部評估與外部評論資料交由評審委員會，評審委員討論投票后確定藥品SMR與ASMR等級。整個STA法定規定時長為90天，評審結果公布后廠商可在8天內提出申訴，TC會根據廠商的申訴重新進行評審?；诖耍▏鳶TA耗時往往長于90天，據統計藥品評審案例平均延長天數約為73天⁵。

STA評審委員會由TC協調組建，共包含26名具有投票權的委員（20名具有全票投票權，6名作為代理委員（在正式委員缺席的情況下代理進行評審工作，具有半票投票權），組成的代表包括：委員會主席一人；副主席兩人；相關專家包括臨床醫師、藥師、臨床研究方法學專家、流行病學家以及病友和消費者協會組織代表等。除了上述具有投票權的委員外，委員會還包括8名沒有投票權，但代表不同機構或組織的成員，分別來自藥企、ANSM、衛生部和國家醫?；稹C委員會委員任期一般為三年。評審會員會會議每兩周召開一次，確定評估藥物的SMR和ASMR等級。每次評審會議需要12名委員出席，其決議方具有效力。

藥品SMR和ASMR評級作為法國單一技術評審的核心，是CEPS藥品定價和NHI制定醫保報銷政策的重要參考依據。TC的內部評估組會根據有效性、安全性、質量可控性、創新性、社會屬性等指標開展藥品內部評估。下面將對SMR和ASMR評級進行詳細介紹。

SMR評級  

SMR是藥品納入醫保報銷目錄的關鍵因素，藥品臨床療效評估主要考慮藥物臨床效果的顯著程度。藥品SMR級別評定主要考慮以下5個維度⁶：(1)疾病的嚴重程度，包括該病的發病率和死亡率情況，其中疾病嚴重程包括該病是否為慢性病、罕見病等；(2)評估藥品針對申請適應癥的有效性和安全性等臨床療效結局指標，相關數據主要由廠商提供；(3)藥品作用類別（預防、診斷、治療）；(4)替代治療方案情況：(5)對公共衛生的影響（疾病負擔，對社區衛生保健的影響）。其中藥品的臨床療效、疾病的嚴重程度、藥品的風險/收益比率及治療替代品特性為最重要的評價維度。SMR共包括四個級別，從高到低分別為重大臨床療效、中等臨床療效、臨床療效較弱與臨床療效不足，不同級別的SMR會對應不同的醫保報銷比例（具體參見表一）。

表一 藥品SMR分級與醫保報銷比例

當新藥被評定為臨床療效不足時，藥品不會被納入醫保報銷目錄。以下7種情況視為臨床療效不足：(1)臨床效果很小、無臨床意義或產生嚴重不良反應事件；(2)藥品的臨床療效較小、弱或非常??；(3)在治療過程中發現療效與申請上市時臨床試驗的療效存在差異；(4)無治療、診斷或預防等臨床作用；(5)藥品臨床適應證為改善不太嚴重的癥狀或所治療疾病可自然治愈，如流行性感冒等；(6)臨床上存在相似療效的替代治療方案，而且替代治療方案的療效更好、不良反應更少；(7)固定劑量組合的藥品無臨床意義。 

ASMR評級

ASMR評級主要評定新藥在有效性、安全性、藥物警戒等方面和現有藥品或治療方案相比是否具有優勢。評級時，首先需確定新藥針對的適應癥，及在該適應癥下選擇合適的對照藥品進行比較。新藥與對照藥品比較的內容主要為藥品在該適應癥下，臨床主要結局指標的療效差異大小及臨床意義。若沒有頭對頭比較的研究，也可做間接比較分析。該評級過程將治療那種疾病和藥品療效差異聯系起來，因此一種藥品在治療不同疾病情景下的評級建議是不同的。

ASMR級別由高到低共分為5級，分別為臨床療效顯著改善、重大改善、中等改善、較小改善、無改善（具體見表二）。其中ASMR的I到III級給予創新藥品價格，IV到V級為常規藥品價格。創新藥品（I至III級）和常規藥品（IV至V）分別采用外部參考定價程序和內部參考定價程序來定價。被評定為ASMR I級的藥品是指新藥比現有治療方式具有顯著療效優勢，一般為目標適應證的原研藥，或該適應癥下唯一的治療藥品; II級是指與現有藥品比較具有重大療效改進，III級指與現有藥品比較具有中等程度改進，IV級指與現有藥品比較具有少量改進，V級指與現有藥品比較沒有療效改善。

表二 藥品ASMR等級

ASMR評級的核心點是該新藥和對照藥品相比是否具有更高的臨床療效。若新藥在臨床隨機對照試驗結局指標中較同類藥品具有統計上顯著差異，則該藥品的臨床療效改善評級為I~III級; 若新藥與同類藥品在同一結局指標中統計上沒有顯著差異，則ASMR為IV。在臨床療效相當時，若該新藥能極大地改善該類藥品的嚴重不良反應，則新藥的ASMR評級仍為IV級別以上，同時將針對不良反應對新藥的相應治療人群做出推薦。當新藥的評級為V級別時，只有當該藥品的成本低于比較藥品，才會被考慮納入醫保報銷目錄7。

法國藥品定價部分CEPS根據ASMR評級進行定價，并就該定價與制藥企業進行談判，達成價格協議。ASMR I、II、III級別的新藥與凈成本節約的ASMR IV級別的藥品，藥企在申請納入醫保目錄時可以要求該藥物價格與歐洲其他國家保持一致，但不能高于英國、德國、意大利和西班牙等國家。針對其他ASMR IV與ASMR V級別藥品定價，法國醫保要求藥企簽訂價量協議，降低藥品價格，方能納入醫保。ASMR具體評級與藥品定價的聯系見表三。

表三 ASMR評級與藥品定價

法國以臨床相對療效大小為基礎建立的藥品定價機制，使法國的藥品價格低于歐盟平均水平。且該評級定價機制將藥價與醫保支付緊密相連，既有效確保該國藥價政策的落實，也促進了醫保基金的有效償付⁸。這些做法與臺灣地區將新藥根據相對療效分為三類并采用不同定價策略有類似之處。法國的快速新藥評審流程與談判機制，對我國建立醫保目錄快速動態調整機制與藥品價格談判，從“證據支持的定量評估”加上“專家的定性評審” 及“有依據的談判”提供參考依據。

參考文獻：

[1] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1729421/en/transparency-committee

[2] 黃媛, 陳英耀, 吳博生, et al. 法國衛生技術評估的發展歷程與經驗總結[J]. 中國衛生資源, 2014(4):268-270.

[3] Weill C , Banta D . Development of health technology assessment in France[J]. International Journal of Technology Assessment in Health Care, 2009, 25 Suppl 1(S1):108-111.

[4] https://www.has-sante.fr/jcms/c_415958/en/about

[5] Rochaix L , Xerri B . National Authority for Health: France[J]. Issue Brief, 2009, 58:1-9.

[6] Pricing and Reimbursement of drugs and HTA policies in France. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2014-03/pricing_reimbursement_of_drugs_and_hta_policies_in_france.pdf.

[7] Sermet D C , Veronique Andrie et al. Ongoing pharmaceutical reforms in France[J]. Applied Health Economics and Health Policy, 2010, 8(1):7-24.

[8] 盧碧香, 關軼茹, 張方. 法國藥品臨床療效和臨床療效改善評級管理及其借鑒啟示[J]. 中國藥物應用與監測(2):113-117.