用于支持醫保目錄調整決策的HTA技術標準應用研究

國內外HTA發展狀況研究報告  系列文章

文章六　德國衛生技術評審流程

文章轉載自：中興通訊公益基金會 衛生技術評估(HTA)中心

作          者：胡麗、譚延輝、譚雪

面對醫療費用的逐年快速增長和有限醫療資源的分配問題，各個國家在醫療技術準入、醫保報銷、藥品定價等諸多方面提出循證決策的要求，以提高醫療資源的利用效率¹。衛生技術評估（Health Technology Assessment，簡稱HTA）作為重要的循證工具，越來越多的運用到國家衛生政策和醫療管理決策系統。德國是基于HTA進行醫療領域循證決策的典型代表。下面就讓我們來一起了解下HTA在德國的相關情況。

一、德國醫療保險概況

德國是世界上最早建立社會保障制度的國家之一，推行強制性的社會保險制度。醫療上，自愿投保式的商業醫療保險和強制性的法定醫療保險（Statutory Health Insurance，簡稱SHI）共同組成了德國醫療保障網絡²。

在德國，商業醫療保險是作為法定醫療保險(類似基本保險)的補充，主要對象是收入高于一定金額的從業者（如私營業主、自由職業者和公職人員等）³，目的是為了滿足高收入人群的醫療需求。在運作上，商業醫療保險具有市場化的特征，一般通過參保人的疾病風險來確定繳交保費的金額。

德國頒布法律規定不符合參加商業醫療保險的公民必須強制參加SHI，且SHI基金組織不能對參保人進行風險（如年齡，性別，身體狀況，家族疾病史等）選擇[3]。醫療保險費用由雇主和雇員各承擔50%，一般約為稅前工資額的15%左右，繳費設有封頂線³。參保人可在SHI基金組織認定的醫院及治療范圍內自主選擇就診，SHI支付的醫療服務不以繳納費用的多少而不同⁴。按照有關規定，參保人的配偶及其子女在一定條件下也可享受醫療保險。

SHI自1883年建立，一百多年來，經過不斷改革完善，目前已經覆蓋了德國約90%的人口，支付的范圍、項目和內容非常廣泛^2,4。近數十年來，德國同樣面臨著人口老齡化，醫療費用逐年快速增長和有限醫療資源的分配等問題。20世紀90年代，德國發起循證醫學運動，相關政府部門開始聚焦于將HTA運用到醫保報銷決策中，來管理日益緊張的醫療費用預算⁵。

二、德國參與醫療決策的機構

在德國，參與藥品、醫療器械或醫療服務相關決策的部門主要包括聯邦衛生部（Federal Ministry of Health，簡稱BMG）、德國聯邦委員會（Federal Joint Committee，簡稱G-BA）和醫療質量與效率研究所（Institute for Quality and Efficiency in Health Care，簡稱IQWiG）。

BMG負責聯邦的醫療決策，其主要任務是制定法律和為醫療系統內的自治活動制定行政準則。它決定醫療項目是否允許上市，管理兩個主要監管機構。一個是聯邦藥品和醫療器械局（Federal Institute for Drugs and Medical Devices, 簡稱BfArM），主要負責藥品和醫療器械的審批與核準上市；另一個是保羅·埃利希局（Paul Ehrlich Institute，簡稱PEI ），主要負責疫苗的審批與核準上市⁶。

2004年，德國頒布《法定醫療保險現代化法案（The Statutory Health Insurance Modernization Act）》，讓G-BA委員會合法成立。它是德國自治醫療系統的最高決策機構，成員包括各類醫生及牙醫、心理治療師、法定醫療保險公司、醫院和病人等代表。G-BA給SHI各項醫療資源的使用建議，決定SHI該支付哪些醫療項目和服務，以及SHI采取何種支付方式等。此外，G-BA同時負責醫療質量保證，以及組織內部或委托外部開展HTA評估項目與開評審委員會議。在醫療系統中，G-BA的主要角色是設定統一的決策機制和制定相關的法律，擔當中介及進行仲裁，平衡和處理各方面的利益^2,7。

2004年7月，G-BA依法成立獨立的科研評估機構IQWiG。此機構在德國負責評估醫療質量與效率，對診斷、治療方法與藥物進行量化評估，為政策制定提供相關支持和參考，同時為患者和大眾提供醫療信息。其主要職能為：對特定疾病診斷和治療方案的科學證據進行搜集、評估和引進；針對SHI支付服務的質量和效率問題撰寫科學報告、專家意見；從流行病學角度評價相關疾病的循證臨床實踐指南；提供關于疾病管理方案的建議；藥品的成本效益評估；以容易理解的方式向全體公民提供關于醫療服務的質量和效率、疾病診斷和治療等信息；參與循證醫學領域涉及合作和發展的國際項目⁸。

在許多高福利國家，藥物不僅需要獲得上市許可，還需要進入國家醫保目錄，否則很難在該國市場上存活。例如在英國，藥品和保健產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）決定是否核準藥品上市；英國國家醫療服務局（National Health Service, NHS）管理醫保，決定是否報銷藥物；英國國家衛生與服務優化研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）是對藥物進行推薦是否納入醫保報銷的評審機構。NICE為NHS的下屬部門，所以有外部獨立單位作評估，由NICE組成評審委員會開會討論，所提出的決策推薦給主管單位NHS采納后公告執行⁸。

類似機制，在德國，由于SHI（主管單位）覆蓋了絕大部分人口，所以是否納入SHI支付范圍對藥物進入市場十分重要。但與英國不同的是，對決策給予評估報告的IQWiG是獨立于政府之外，以及由制藥廠商提交申請納入SHI報銷目錄。IQWiG（評估單位）接受來自G-BA（評審委員會）或BMG的任務委托，并負責產出與醫療相關的收益與風險評估報告。但是，IQWiG只提供評估意見，卻不參與決策; 是由G-BA開評審委員會提出決策推薦，G-BA是可以拒絕IQWiG的評估意見。由于 IQWiG的主要資金來源來自SHI成員，即由所有德國醫療診所和治療SHI參保者的醫院支付，所以其評估報告結果不受到醫藥企業或廠商的影響9。此外，對于BMG所委托的任務，在沒有資金支持的情況下，IQWiG有權拒絕⁸。

三、德國衛生技術評審流程

2011年以前，德國采用公開向社會征集評估題目的方法來確定HTA課題。每個公民均可在官方公布的網站通過數據庫了解到待評估題目的背景信息，并對評估題目進行推薦，隨后由政府主管、醫療、醫療保險公司、醫生、護理人員、各專業科學家、企業代表等多方成員組成的管理和科學咨詢委員會，通過嚴格的多層級審核程序，對評估題目進行優先排序，最終篩選出HTA題目納入評估⁹。

2010年11月11日，德國頒布了《醫藥產品市場的改革法案（the Act on the Reform of the Market for Medicinal Products，簡稱AMNOG）》。該法案規定含有新活性成分的藥物一旦進入市場，就需要對其附加效益（added benefit）進行評估。該效益評估是指通過與替代療法、安慰劑、不同類型的虛假干預或無治療進行比較，來全面評估該藥品附加效益的過程，也被稱為早期效益評估（early benefit assessment）。在早期效益評估期間，由廠家自行設定新藥的價格，進入市場一年后，新藥的價格將依據早期效益評估結果進行調整。該法案于2011年1月1日起實施，自此早期效益評估就成為SHI對具有新活性成分藥品的醫保內定價參考基礎^7,10,11。

具體衛生技術評審流程(HTA流程)以及相關三個單位的作用見圖一。首先，在新藥獲得上市批準后的三個月內，由廠商向G-BA提交納入醫保目錄的申請材料，發起整個評審流程。該材料中，廠商需要提供藥品的信息有：獲核準上市的適應癥、醫學效益、與合適對照品比較的附加效益，附加效益可影響到的患者總人數、藥品質量保證的相關證明等。根據具體評估需求，G-BA評審委員會一般委托 IQWiG 或其他第三方HTA 機構針對廠商的材料進行外部評估。在三個月內，評估機構將評估報告在網上公布，由醫藥公司、醫生、患者、醫學協會和專家等利益相關方，可據此以書面或口頭形式提出意見。接下來三個月內，G-BA將基于評估報告、各利益相關方意見以及其他相關證據，開評審委員會議做出該藥品是否納入SHI的最終決定建議。建議內容包括附加效益的程度、新藥治療的適用患者群、質量保證的行政要求及治療成本說明等。

值得注意的是，在早期效益評估中，AMNOD并不要求廠商或 IQWiG進行完整的成本效果分析、成本效用分析或預算影響分析。如果G-BA評估結論為新藥不具備附加效益，則需進一步判定該藥品是否符合納入到既有參考定價系統（reference pricing）中的情況。在符合的情況下，該藥品的定價將不得高于對照藥品所在參考定價藥品組既定的基準價格。在不符合參考定價系統的情況下，廠商與SHI相關組織將進入價格協商流程。如果G-BA認為新藥相比于對照品具有附加效益，SHI相關組織將依據G-BA的決定與廠家協商確定新藥的醫保支付價格。整個議價協商過程由G-BA管理，按照G-BA安排的流程進行。如果協商雙方沒能在6個月時間內達成協議，將交由仲裁委員會進行裁決來決定藥品的最終定價。在此階段，仲裁委員會可以要求HTA機構進一步開展經濟學評價，參考新藥的成本效益結果來確定其價格，也可能參考歐洲其他國家價格水平來確定最終價格^7,8,11,12。

圖一、德國新藥醫保準入決策流程

四、IQWiG附加效益評估

一般而言，IQWiG依據以下步驟進行循證效益評估：使用PICO結構制定研究問題；進行醫學文獻檢索；對信息進行提取和評估，通常做法是概括性描述檢索得到的文獻中采用的研究方法和結果，并對其真實性和運用到現實醫療環境的可轉移性進行評估；最后綜合所有納入考量的文獻資料，給出最后的評估結論¹³。整個評估過程按照規范科學系統的執行，具有可重復性。

IQWiG制定《通則（General Methods）》來規范其基本工作程序。《通則》里詳細描述了IQWiG遵循的科學原則、在制作工作成果時遵循的各個步驟的順序、與外部專家合作的程序以及評估結果的發表。目前，在IQWiG官網上，發布了第六版《通則》的德文草稿版¹⁴，尚未發布正式的第六版或英文版，因此不作為本文的參考依據。

德國《新藥早期效益評估條例（the Regulation for Early Benefit Assessment of New Pharmaceuticals，ANV）》規定廠商提交的申請材料中需要呈現他們對新藥附加效益的評估。該條例將新藥的附加效益程度分為六種情景：重大附加效益（major added benefit）、可觀附加效益（considerable added benefit）、少量附加效益（minor added benefit）、附加效益不可量化（non-quantifiable added benefit）、不存在附加效益（no added benefit）和低于已準入對照藥品（less benefit）。ANV沒有詳細說明評估中應該采用哪些結果指標作為附加效益的依據，以及結果的大小與附加效益程度的對應關系⁸。

在2017年7月10日發布的正式第五版英文《通則》中，IQWiG參照ANV相關規定，選取死亡（mortality）、疾病癥狀（morbidity）、健康相關生命質量（health-related quality of life，HRQoL）、不良反應（adverse events）四個方面的結果指標，將前三種附加效益存在且可量化的情景進行判定與歸類。具體分類和對應附加效益程度的說明詳見表一⁸。

為了使附加效益的評估標準更易于操作，IQWiG在表一的基礎上重新組合結果指標，按照重要性由高到低依次歸類為全因死亡、嚴重的病癥（或并發癥）以及嚴重的不良反應、HRQoL、不嚴重的病癥（或并發癥）以及不嚴重的不良反應，具體分類和對應附加效益程度的說明詳見表二。其中，HRQoL與嚴重的病癥（或并發癥）以及嚴重的不良反應同等重要。對于非重要的結果指標（即不嚴重的病癥（或并發癥）以及不嚴重的不良反應）僅適用于可觀和少量的附加效益程度歸類上⁸。

IQWiG認為，相比于絕對效果（如風險差（risk difference，RD）），相對效果（如相對危險度（relative risk，RR），優勢比（odd ratio，OR）和風險比（hazard ratio，HR））的測量更適合用于評估新藥的附加效益。在將疾病的嚴重程度納入考量并平衡現實可行性和科學嚴謹性的基礎上，IQWiG進一步明確了每種附加效益程度下組合結果指標的判斷閾值，具體判斷閾值詳見表三。使用從研究結果所得到相對效果值的95%置信區間上限值，對表三的判斷閾值作比較。當不存在組間差異時，相對效果值為1。組合結果指標數值越低，對應的相對效果值小于1的程度也越大，代表二藥比較的附加效益程度越大⁸。

對于全因死亡結果指標，當研究所得相對效果數值的95%置信區間上限值低于0.85時，生存時間的增加歸類為具有重大的附加效益；當相對效果上限值低于0.95時，生存時間的增加歸類為具有可觀的附加效益；其他出現任何具有統計上顯著差異的存活時間增加，都被歸類為具有少量的附加收益。

對于結果指標嚴重的病癥（或并發癥）以及嚴重的不良反應，具有重大的附加效益需同時滿足兩個條件：(1)相對效果數值的95%置信區間上限值低于0.75，(2)目標事件在至少一個試驗組的發生率大于或等于5%；具有可觀的附加效益要求相對效果上限值低于0.9；其他出現任何具有統計上顯著差異的相對效果增加，都被歸類為具有少量的附加收益。依據HRQoL確定附加效益時，必須先對測量HRQoL使用的量表和應答標準進行驗證，如果應答的結果為二元參數（如是與非），則可根據應答者分析（responder analyses）計算出相對效果值，并參照嚴重的病癥（或并發癥）以及嚴重的不良反應的閾值得到附加效益程度。

相比于前面的結果指標，不嚴重的病癥（或并發癥）以及不嚴重的不良反應的重要等級最低，不作為重大的附加效益考量指標；當該結果指標的相對效果上限值低于閾值0.8或0.9時，則藥品相應的被視為具有可觀或少量的附加效益；其他僅具有統計上顯著差異的邊際相對效果歸類為不存在附加效益。結果指標無法通過相對效果確定的情況，被歸類為附加效益不可量化⁸。

有研究表明，自2011年到2015年間IQWiG進行的早期效益評估，約有超過一半的新藥被認定為不具有附加效益^7,11。由此可知，AMNOG評估機制下，藥品的不合理定價在很大程度上得到了管制。

在我國，上市監管部門是國家藥品監督管理局，醫保報銷決策部門是國家醫療保障局，但目前國內還沒有類似G-BA或NICE的衛生技術評審機構，以及整套從評估單位(IQWiG)到評審委員會開會的快速HTA流程。以德國或英國HTA流程為例，我們可以看到，每個國家HTA的發展模式各不相同。古語云，他山之石可以功玉，在借鑒他國經驗的基礎上，我們期望能夠探索出一種適合中國國情的快速HTA流程模式，為完善我國醫療服務體系提供參考依據。

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