用于支持醫(yī)保目錄調(diào)整決策的HTA技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用研究

國(guó)內(nèi)外HTA發(fā)展?fàn)顩r研究報(bào)告  系列文章

文章四　英國(guó)NICE的單一技術(shù)評(píng)審（STA）流程

文章轉(zhuǎn)載自：中興通訊公益基金會(huì) 衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)中心

作          者：胡麗、譚延輝、魯葦葭

新藥在英國(guó)上市前，制藥企業(yè)需向英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）申請(qǐng)上市許可，在通過(guò)安全性及有效性的審查后才能核準(zhǔn)上市。英國(guó)全民醫(yī)保政策規(guī)定，凡獲得MHRA批準(zhǔn)市場(chǎng)準(zhǔn)入的藥品，一上市即默認(rèn)納入國(guó)家醫(yī)療服務(wù)局（National Health Service，NHS）醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)系統(tǒng)中。英國(guó)醫(yī)保目錄實(shí)行排除法(負(fù)面列表)管理，即寫(xiě)入目錄的藥品不予報(bào)銷(xiāo)。受NHS委托，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與服務(wù)優(yōu)化研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）對(duì)醫(yī)生、藥企或病友推薦的新藥進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)(HTA)評(píng)審流程，向NHS提供藥品是否納入報(bào)銷(xiāo)與合理使用的建議。

自1999年，英國(guó)成立當(dāng)前NICE的前身——英國(guó)臨床優(yōu)化研究院（National Institute for Clinical Excellence, NICE），負(fù)責(zé)NHS臨床治療和護(hù)理服務(wù)的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化¹。2005年，NICE與當(dāng)時(shí)的英國(guó)衛(wèi)生發(fā)展中心（Health Development Agency）合并，其職責(zé)擴(kuò)大到臨床治療指南的開(kāi)發(fā)，機(jī)構(gòu)名稱(chēng)改為國(guó)家衛(wèi)生與服務(wù)優(yōu)化研究院（NICE）。2012年，英國(guó)政府通過(guò)《2012健康與社會(huì)服務(wù)法案》（Health and Social Care Act 2012）確立了NICE的合法地位。2013年4月，英國(guó)基本法（Primary Legislation）中將NICE定位為非政府部門(mén)公共機(jī)構(gòu)（Non Departmental Public Body），進(jìn)一步鞏固了《2012年健康與社會(huì)服務(wù)法案》中設(shè)定的法律地位。根據(jù)此項(xiàng)調(diào)整，NICE的職責(zé)又?jǐn)U大開(kāi)發(fā)公共衛(wèi)生服務(wù)指南和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

目前，英國(guó)NICE是一個(gè)龐大組織，可分為4個(gè)后臺(tái)管理部門(mén)和2個(gè)業(yè)務(wù)中心，包括衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審中心與指南制定中心，不同中心負(fù)責(zé)不同的業(yè)務(wù)方向，包括：(1)開(kāi)展衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審工作，并公布衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南；(2)開(kāi)發(fā)臨床治療指南、公共衛(wèi)生服務(wù)指南。

為促進(jìn)衛(wèi)生技術(shù)合理使用，英國(guó)衛(wèi)生部要求NICE對(duì)新藥或新技術(shù)進(jìn)行價(jià)值評(píng)估與衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審工作，并制定具有法令效力的全國(guó)性指南，指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的合理使用。NICE的HTA評(píng)審流程由外包大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估(Assessment)，再由下屬的技術(shù)評(píng)審中心(主管單位)負(fù)責(zé)組織獨(dú)立的評(píng)審委員會(huì)(Appraisal Committee)開(kāi)會(huì)做出最后建議，形成衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南。NICE一共有4個(gè)獨(dú)立的技術(shù)評(píng)審委員會(huì)，由NICE面向全社會(huì)招聘委員會(huì)主席和委員。一個(gè)委員會(huì)規(guī)模在25人左右，由醫(yī)生、護(hù)士、管理人員、流行病學(xué)家、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專(zhuān)家和病患代表組成。四個(gè)委員會(huì)輪流每周召開(kāi)一次評(píng)審委員會(huì)，進(jìn)行相對(duì)療效和成本效益評(píng)審，判斷新藥或其他新衛(wèi)生技術(shù)是否納入NHS報(bào)銷(xiāo)并公布衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南²。

 NICE的技術(shù)評(píng)審流程分為三種，包括多技術(shù)評(píng)審（Multiple Technology Appraisal, MTA）、單一技術(shù)評(píng)審（Single Technology Appraisal, STA）和快速通道技術(shù)評(píng)審（Fast Track Appraisal, FTA）。MTA適用于多種技術(shù)或藥物，或一種技術(shù)用于多個(gè)適應(yīng)癥的評(píng)審；STA用于單一藥物或技術(shù)應(yīng)用于一個(gè)適應(yīng)癥的評(píng)審；FTA適用于增量成本效果比（ICER）低并極可能獲得較高效用（QALY）的衛(wèi)生技術(shù)。NICE于2000年制訂了首部應(yīng)用MTA的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南，并于2006年和2017年首次引入STA和FTA。此外，NICE在2018年對(duì)STA流程進(jìn)行優(yōu)化，旨在縮短評(píng)審時(shí)長(zhǎng)（從確定評(píng)估主題到公布全國(guó)性指南）。目前，F(xiàn)AT評(píng)審時(shí)長(zhǎng)最短，約為32周；STA評(píng)審時(shí)長(zhǎng)從優(yōu)化前的50周左右縮短為40周(280天)左右；MTA評(píng)審耗時(shí)最長(zhǎng)，約為60周³。FTA適用范圍較窄在此不多贅述。相比MTA而言，STA流程更為簡(jiǎn)潔、快速，有利于NICE的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審快速適應(yīng)NHS的變化，使患者能夠加速獲得所需服務(wù)?；赟TA上述特點(diǎn)，STA對(duì)我國(guó)醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制存在較強(qiáng)的參考意義。

以新藥舉例，STA流程共分為五個(gè)階段，從確認(rèn)評(píng)估藥物品項(xiàng)后，(1)新藥藥企提交證據(jù)期，到(2)評(píng)估期、(3)技術(shù)報(bào)告形成期、(4)評(píng)審委員會(huì)開(kāi)會(huì)，再到(5)指南公布期 [具體流程見(jiàn)圖一 (I)、(II)]。許多案件不會(huì)一次開(kāi)會(huì)就過(guò)關(guān)，可能會(huì)反復(fù)進(jìn)入評(píng)審委員會(huì)討論。

在藥企被通知提交新藥證據(jù)之前，衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審流程有兩個(gè)重要任務(wù)須先執(zhí)行：遴選待評(píng)估新藥品項(xiàng)與確定評(píng)估范圍。在待評(píng)估藥物遴選中，首先可由藥企或醫(yī)生/病友向國(guó)立衛(wèi)生創(chuàng)新研究院（National Institute for Health Research Innovation Observatory, NIHRO）申請(qǐng)藥物的評(píng)估。NIHRO在藥物上市許可前20個(gè)月也會(huì)通知衛(wèi)生部與NICE最新、最重要、最急需評(píng)估的藥物種類(lèi)⁴。隨后，在衛(wèi)生部的委托下，NICE根據(jù)衛(wèi)生部提供的建議評(píng)估項(xiàng)目清單遴選待評(píng)估藥物。為保證遴選出最急需評(píng)估的藥物，NICE會(huì)邀請(qǐng)臨床專(zhuān)家進(jìn)行會(huì)議討論，篩選出優(yōu)先評(píng)估用藥并將結(jié)果分別通知給衛(wèi)生部和相應(yīng)藥企。在衛(wèi)生部確認(rèn)以及與藥企達(dá)成一致性協(xié)議的條件下，NICE正式確定優(yōu)先評(píng)估藥物品項(xiàng)。

待評(píng)估藥物確定后，NICE會(huì)尋求各個(gè)利益相關(guān)者的意見(jiàn)包括相關(guān)藥企，并安排NICE內(nèi)的信息專(zhuān)家與外包評(píng)估團(tuán)隊(duì)的技術(shù)負(fù)責(zé)人，一起收集待評(píng)估藥物的相關(guān)信息。NICE根據(jù)收集的信息與國(guó)家衛(wèi)生研究掃描中心（National Institute for Health Research Horizon Scanning, NIHRHS）編輯出版的技術(shù)簡(jiǎn)報(bào)，圍繞待評(píng)估藥物起草評(píng)估范圍草案，明確本次評(píng)審目的。草案的主要內(nèi)容包括：待評(píng)估藥物使用患者群體、疾病情況、對(duì)照品藥物、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、健康產(chǎn)出、評(píng)估市場(chǎng)、公平性等。

圖一、NICE單一技術(shù)評(píng)審流程 (I)

圖一、NICE單一技術(shù)評(píng)審流程 (Ⅱ)

隨后在衛(wèi)生部和NHS的同意下，NICE邀請(qǐng)顧問(wèn)和評(píng)論員參與到范圍草案的正式制定過(guò)程與后續(xù)的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審過(guò)程。顧問(wèn)主要為代表患者的國(guó)家級(jí)協(xié)會(huì)，代表醫(yī)療衛(wèi)生人員的行業(yè)組織，藥企、衛(wèi)生部、NHS等。評(píng)論員包括學(xué)術(shù)團(tuán)體、對(duì)照品藥企、相關(guān)國(guó)家級(jí)合作中心、蘇格蘭醫(yī)藥協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織⁵?？傮w而言，顧問(wèn)和評(píng)論員覆蓋的范圍越廣，對(duì)范圍草案的制定越有利。草案起草后，NICE會(huì)將草案遞交給顧問(wèn)和評(píng)論員尋求意見(jiàn)，并在5個(gè)工作日內(nèi)將草案在NICE官網(wǎng)上公示尋求公眾意見(jiàn)。在收集整理好顧問(wèn)、評(píng)論員與公眾的意見(jiàn)后，NICE會(huì)組織評(píng)估范圍研討會(huì)，邀請(qǐng)所有的顧問(wèn)和評(píng)論員參加，制定正式的評(píng)估范圍報(bào)告。待報(bào)告擬好后，NICE將評(píng)估范圍報(bào)告呈遞給衛(wèi)生部和NHS，衛(wèi)生國(guó)務(wù)秘書(shū)將決定是否對(duì)報(bào)告中的藥物進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審。若被批準(zhǔn)，NICE將在官網(wǎng)公示評(píng)估范圍報(bào)告。上述選題準(zhǔn)備期總耗時(shí)約為18周。

接下來(lái)，單一技術(shù)評(píng)審流程進(jìn)入藥企提交證據(jù)期。首先NICE會(huì)與新藥藥企和非藥企咨詢(xún)顧問(wèn)協(xié)商證據(jù)保密協(xié)議。藥企和非藥企咨詢(xún)顧問(wèn)應(yīng)向NICE提交2份證據(jù)材料，一份不包含保密信息，可以公開(kāi)；另一份包含保密信息和保密信息清單，不可公開(kāi)。隨后，藥企按照NICE規(guī)定的模板提交新藥證據(jù)，主要包括藥品臨床試驗(yàn)路徑說(shuō)明、藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入情況說(shuō)明、臨床效果證據(jù)、成本效益證據(jù)、相關(guān)參考資料與附錄。非藥企咨詢(xún)顧問(wèn)同時(shí)需要提交證據(jù)，覆蓋病友、醫(yī)生、官員對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的看法、該治療方案對(duì)患者生命質(zhì)量的潛在影響等。在STA流程中，藥企和非藥企顧問(wèn)準(zhǔn)備上述證據(jù)的總時(shí)長(zhǎng)約為8周。在藥企提交證據(jù)期開(kāi)始4周后，由臨床專(zhuān)家、病友專(zhuān)家以及NHS指派專(zhuān)家組成的專(zhuān)家組，會(huì)花6周時(shí)間針對(duì)新藥從臨床治療、患者與NHS角度整理意見(jiàn)報(bào)告遞交給NICE。

NICE收到藥企提交證據(jù)標(biāo)志著評(píng)估期正式開(kāi)始。NICE會(huì)轉(zhuǎn)寄給證據(jù)評(píng)估小組（Evidence Review Group, ERG）對(duì)證據(jù)的完整性與是否符合評(píng)估范圍報(bào)告進(jìn)行審查，如果證據(jù)不完整或不符合評(píng)估范圍，NICE會(huì)通知藥企在10個(gè)工作日內(nèi)補(bǔ)交證據(jù)。若藥企未能及時(shí)補(bǔ)交證據(jù)，STA可以在此終止。

這ERG為NICE外包的獨(dú)立評(píng)估機(jī)構(gòu)，NICE以3-5年合同形式提供經(jīng)費(fèi)請(qǐng)ERG為NICE評(píng)估藥企所提交證據(jù)。此類(lèi)機(jī)構(gòu)包括大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)與咨詢(xún)公司，共有八家與NICE簽訂合約。在STA流程中，ERG有7~8周時(shí)間根據(jù)藥企提交證據(jù)，由ERG內(nèi)臨床與經(jīng)濟(jì)專(zhuān)家按照NICE的要求做獨(dú)立審查并給評(píng)語(yǔ)，且需要時(shí)對(duì)藥物的相對(duì)療效和成本效益文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，制定ERG評(píng)估報(bào)告。對(duì)藥企提交證據(jù)中出現(xiàn)的疑點(diǎn)或實(shí)質(zhì)問(wèn)題，ERG會(huì)向藥企提交咨詢(xún)信，在信中提出修改意見(jiàn)。藥企有1周時(shí)間提交反饋聲明。ERG完成評(píng)估報(bào)告后寄送給NICE。

NICE收到上述各方報(bào)告后，標(biāo)志著評(píng)審流程正式進(jìn)入技術(shù)報(bào)告形成期。NICE會(huì)花費(fèi)4周左右時(shí)間整合證據(jù)，并將整合好的證據(jù)交給NICE內(nèi)部的技術(shù)小組。技術(shù)小組由評(píng)審委員會(huì)的主席或副主席與NICE工作組所組成，包括1名副主任、1名技術(shù)顧問(wèn)和1名或多位技術(shù)專(zhuān)家⁵。技術(shù)小組在評(píng)審委員會(huì)該案件主審者(領(lǐng)導(dǎo)小組)的協(xié)助下，對(duì)證據(jù)進(jìn)行總結(jié)歸納，制定會(huì)前簡(jiǎn)報(bào)資料(即技術(shù)報(bào)告)。領(lǐng)導(dǎo)小組由NICE在評(píng)審委員會(huì)開(kāi)會(huì)前從委員會(huì)選出該案件3名主審者所組成，協(xié)助技術(shù)小組制定技術(shù)報(bào)告。通常情況下，3名主審包括1名臨床專(zhuān)家、1名衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家與1名病友專(zhuān)家。由于技術(shù)小組和領(lǐng)導(dǎo)小組均包含評(píng)審委員會(huì)成員，故評(píng)審委員在評(píng)審會(huì)議前就對(duì)該案件新藥產(chǎn)生評(píng)審意向，從而加速評(píng)審形成最終決議的過(guò)程。這也是2018年4月新修改的STA流程相比過(guò)去優(yōu)化的部分。至此，技術(shù)報(bào)告形成期結(jié)束。

在評(píng)審委員會(huì)的會(huì)議召開(kāi)前2周，NICE會(huì)將最終評(píng)估范圍報(bào)告、顧問(wèn)和評(píng)論員名單、藥企證據(jù)、非藥企顧問(wèn)意見(jiàn)書(shū)、ERG評(píng)估報(bào)告、藥企就ERG報(bào)告的反饋聲明、專(zhuān)家意見(jiàn)書(shū)及技術(shù)報(bào)告等評(píng)審材料提交給委員會(huì)成員進(jìn)行審閱。這也是評(píng)審委員開(kāi)會(huì)到指南公布期正式開(kāi)始的標(biāo)志。NICE會(huì)在啟動(dòng)案件后30周左右時(shí)間點(diǎn)上召開(kāi)第一次評(píng)審委員會(huì)會(huì)議，對(duì)該時(shí)間節(jié)點(diǎn)上所有新藥案件的相關(guān)材料進(jìn)行個(gè)別案件的評(píng)審與討論。

評(píng)審委員會(huì)會(huì)議分為公開(kāi)會(huì)議和保密會(huì)議兩類(lèi)：(1)公開(kāi)會(huì)議可以對(duì)媒體和公眾公開(kāi)，公眾可參與會(huì)議，會(huì)議不涉及藥企的任何保密信息；(2)保密會(huì)議主要對(duì)藥企的保密信息進(jìn)行討論，形成推薦建議。公眾、臨床專(zhuān)家、病友專(zhuān)家、NHS指派專(zhuān)家、ERG代表等人不得參與保密會(huì)議。若在第一次評(píng)審會(huì)議上，評(píng)審委員就該新藥是否值得被NHS報(bào)銷(xiāo)與合理使用條件達(dá)成一致決定，則會(huì)做出最終評(píng)審決定報(bào)告（Final Appraisal Determination, FAD）。在34周左右，NICE會(huì)將FAD遞交給各參與方收集申訴意見(jiàn)，各方有權(quán)在15個(gè)工作日之內(nèi)提交申訴。顧問(wèn)在收到FAD后，需對(duì)FAD中是否存在實(shí)質(zhì)性錯(cuò)誤進(jìn)行審查。若未收到申訴，NICE將在第40周公布適用于全國(guó)的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南。

若在第一次評(píng)審會(huì)議上，評(píng)審委員無(wú)法達(dá)成一致決定，則會(huì)產(chǎn)生評(píng)審咨詢(xún)文件（Appraisal Consultation Document, ACD）同時(shí)延長(zhǎng)STA流程。一般來(lái)說(shuō)，形成ACD的情況有以下兩種：(1)當(dāng)評(píng)估的藥物不被推薦使用，且與該藥物市場(chǎng)準(zhǔn)入結(jié)果不一致時(shí)；(2)要求藥企進(jìn)一步提交證據(jù)說(shuō)明時(shí)。產(chǎn)生ACD之后，NICE會(huì)于第39周召開(kāi)第二次評(píng)審會(huì)議再次討論，若達(dá)成一致決定也會(huì)做出FAD，并于49周左右公布該衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審指南⁶。

總結(jié)，NICE是英國(guó)授權(quán)執(zhí)行多個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域指南制定的機(jī)構(gòu)，同時(shí)也負(fù)責(zé)新藥是否值得使用與合理使用的指南制定，許多醫(yī)生在接獲NICE指南后，才會(huì)安心的處方藥品治療病患。一個(gè)新藥從選題確定、藥企提出證據(jù)報(bào)告、證據(jù)評(píng)估小組產(chǎn)出評(píng)估報(bào)告、多種專(zhuān)家提供咨詢(xún)意見(jiàn)、最終到技術(shù)小組與領(lǐng)導(dǎo)小組呈現(xiàn)技術(shù)報(bào)告，歷經(jīng)約210天(7個(gè)月)后方召開(kāi)評(píng)審會(huì)議。這是一個(gè)復(fù)雜的快速HTA機(jī)制。

由于英國(guó)存在復(fù)雜且不間斷的選題機(jī)制，導(dǎo)致隨時(shí)有新評(píng)估主題產(chǎn)生（有可能是新藥、新醫(yī)材、新儀器或檢驗(yàn)方法等），可能經(jīng)由MTA、STA、或FTA流程進(jìn)行新衛(wèi)生技術(shù)評(píng)審，工作量極大。所以NICE都委托外面評(píng)估單位作評(píng)估，而內(nèi)部組成四個(gè)獨(dú)立的技術(shù)評(píng)審委員會(huì)輪流每周召開(kāi)一次評(píng)審委員會(huì)，動(dòng)態(tài)地優(yōu)化調(diào)整英國(guó)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)系統(tǒng)（此處不稱(chēng)醫(yī)保目錄，因?yàn)槠淠夸浭遣捎门懦ǎ４藞?bào)銷(xiāo)系統(tǒng)不涵蓋蘇格蘭地區(qū)，此地區(qū)有獨(dú)立的新藥引進(jìn)目錄的評(píng)審流程。

參考文獻(xiàn)：

1. Kerr D. NHS White Paper: a NICE idea [J]. Journal of the Royal College of Physicians of London, 1998, 32(1):5

2. Rawlins, M. D . National Institute for Clinical Excellence and its value judgments[J]. BMJ, 2004, 329(7459):224-227.

3. NICE. Multiple Technology Appraisal (MTA) Timeline. 2014.

https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/our-programmes/nice-guidance/nice-technology-appraisal-guidance/process/mta-timeline

4. Brockis E. A Review of NICE Methods Across Health Technology Assessment Programmes: Differences, Justifications and Implications, 2016.

5. Guide to the processes of technology appraisal. 2018. https://www.nice.org.uk/process/pmg19/resources/guide-to-the-processes-of-technology-appraisal-pdf-72286663351237

6. NICE. Single Technology Appraisal (STA) Timeline. 2018.

https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/our-programmes/nice-guidance/technology-appraisal-guidance/process/sta-timeline