背景介紹
藥物經濟學評價模型通常采用圖形結構、公式等方式對疾病的自然轉歸過程和干預措施對該疾病轉歸過程的影響進行抽象模擬，重點關注此過程中發生的干預措施和重要臨床事件，以及由此引起的健康產出變化和資源消耗情況，最終在不同干預措施之間進行經濟性比較。比較常用的是有4大評價模型，分別是決策樹模型、馬爾科夫（Markov）模型、分區生存模型（Partitioned Survival Model）、離散事件模擬模型（Discrete Event Simulation，DES）。此外，還有一個特殊的動態傳染病模型或代理人模型。本節介紹一種多狀態轉移模型。該模型同樣適用于多結局研究的數據。
大多數臨床研究和流行病學研究中,我們只關心一個終點(end point),這個終點通常是由于某種疾病導致的死亡,然而利用多狀態模型(multi-state model)考慮多個終點的研究越來越多。常見的有考慮兩個或多個競爭死亡原因時,或個體從健康狀態轉到疾病狀態然后死亡,更一般地,個體可在一個有限的、通常是少量的幾個由特定的健康狀況(包括死亡)所定義的狀態間轉移。典型的情形是研究白血病患者骨髓移植后的恢復過程,這里病人可經歷幾個終點事件之一,如緩解后死亡、白血病復發或死亡,同時恢復過程中會發生一些影響他們最終預后的中間事件,如血小板恢復正常、不同類型的感染以及急性或慢性GVHD的發生等,而每個個體會有一系列協變量。我們的目的是估計這些狀態間的轉移概率以及這些轉移概率如何隨著協變量變化。利用多狀態模型可解決以上問題,其一是估計不同狀態間的轉移概率如何隨著協變量而變化,其二是對特定協變量下的轉移概率進行合成。
（1）多狀態轉移(Multistate,Transition)
多狀態模型是描述縱向生存資料的最常見模型,多狀態模型定義為一個隨機過程模型,隨機過程取幾個離散狀態之一。醫學研究中,狀態有健康、疾病、疾病綜合癥及死亡(Dead)。狀態的改變稱為轉移或事件,如疾病的發生、疾病綜合癥的發生和死亡(Death)。狀態分暫態(transient state)和吸收態(absorbing state),暫態指從此狀態可發生狀態的改變,轉移到其他狀態;而吸收態指從其他狀態轉移到此狀態后,不能再發生狀態的轉移。可直觀地圖示狀態結構(State Structure),明確狀態及哪些狀態間的轉移是可能的。一個完整的統計模型應明確狀態結構及每一個可能的轉移所對應的危險函數形式。
（2）轉移強度、轉移概率(Transition Intensity,Transition Probability)
多狀態模型可由其轉移強度或轉移概率描述。轉移強度描述狀態間的瞬時轉移危險,即在t時刻前處于狀態 h 的個體,將在很短的時間區間內轉移到狀態 j 的概率。
（1）死亡率模型(Mortality Model)
最簡單的多狀態模型是生存資料的兩狀態模型,其中有一個暫態“0:生存”和一個吸收態“ 1:死亡”,即對所有時間t,只有一個可能的轉移:從狀態0到狀態1,相應的轉移強度由危險率函數（即生存分析中常見的HR）給出,即每個時間單位從狀態0到狀態1的瞬時概率。腫瘤醫學研究中的多數生存分析實例為死亡率模型。
（2）競爭風險模型(Competing Risk Model)
該模型有一個暫態“0:生存”和一組吸收態k,狀態h對應于“死于病因h”,h= 1,2,… ,k,這樣共有p= k+ 1個狀態,見下圖。
從狀態0到狀態h的轉移強度表示為α0h(t),描述了死于病因h的瞬時危險,即α0h(t)是個體在t時刻前尚存活,將在很小的時間區間[ t,t+Δt]死于病因h的可能性,稱為死因別危險函數。對h= 1,2,… ,k,我們記P0h(s,t)為個體在時刻s處在狀態0(即存活),將在后來時間t處于狀態h(即死于病因h)的概率,這些轉移概率常稱為累積發生函數(cumulative incidence function,CIF)或邊際死亡概率、粗死亡概率(marginal or crude failure probability)。
死亡率模型(k= 1)和競爭風險模型為Markov模型,亦可通過回歸在模型中引入協變量。
（3）疾病-死亡模型(Illness-Death Model)或殘疾模型(Disability Model)
此模型適用于研究慢性病及死亡在同質人群中的發生規律,是非常重要的多狀態模型之一。疾病-死亡模型有兩種形式,一種為可逆模型(下圖),即個體可在兩個狀態如健康和疾病間發生轉移。另外一種是單方向模型,即個體只能從健康轉向疾病,此模型統計分析較容易。
α01(t)是在時刻t前尚健康個體,將在一較小時間區間[t,t+Δt]患病的可能性大小,而α02(t)和α12(t)分別表示在時刻t前健康或患病的個體將在一較小時間區間[t,t+Δt]死亡的概率。對在時刻s的健康個體(即狀態0),我們用P01(s,t)表示其在后來時間t患病(即狀態1)的概率,而P00(s,t)是其仍在健康狀態(狀態0)的概率。
特別地,在腫瘤治療研究中,狀態0可對應于“無治療反應”,狀態1對應于“有治療反應”,狀態2對應于“復發”,概率P01(s,t)是Temkin建議的反應函數(being in response function),可用來作為研究腫瘤治療有效性的度量。
（4）重復事件或復發事件模型(Repeated or Recurrent Events Model)
這一模型研究興趣在于某一給定事件的重復發生,如住院、生育、感染等(下圖)。生育模型是一個標準的重復事件模型。應用模型時,感興趣的通常是時間區間[0,t]上事件的期望發生數。
（5）雙變量模型(Bivariate Model)
該模型是一種針對雙變量失效時間資料的多狀態模型,例如描述孿生子的生存情況(下圖)。狀態結構的圖示很重要,狀態結構不是唯一的,通過恰當地確定狀態和轉移,可簡化概率計算,把一些非Markov模型轉化為Markov模型。
多狀態模型的應用
多狀態模型是一種極為方便的方法,可對幾乎任何縱向資料建模,特別是涉及到幾種不同的事件而且概率與事件相聯系。構造多狀態模型的目的是對疾病過程有更深入細致的了解,估計將來某一時間患者處在某狀態的可能性大小。估計轉移概率后可通過合成這些概率預測患者的最終預后。患者的預后是依賴給定時間病史的動態整體,多狀態模型可幫助我們基于觀察到的病史估計一系列預測概率,這些病史包括患者進入研究時的信息(固定協變量)和中間事件發生的時間信息。
多狀態模型的資料要求非常嚴格,需要完整的進入時間、死亡時間或截尾時間,更重要的是要已知每個個體狀態間轉移的精確轉移時間。如果給定資料不能提供上述信息,只能進行一般的生存分析。
例1.骨髓移植多狀態模型：
結果展示：累計概率。
從各個狀態轉移后的生存率。
例2：塵肺預后多狀態模型
結果展示:
參考文獻
[1] 余紅梅，多狀態模型簡介.
[2] Fiocco M, Putter H, van Houwelingen HC (2008).Reduced Rank Proportional Hazards Regression and Simulation-Based Prediction for Multi-State Models. Statistics in Medicine.
[3] Fiocco M, Putter H, van Houwelingen JC (2005). Reduced Rank Proportional Hazards Modelfor Competing Risks.Biostatistics.
[4] 易企龍，塵肺病人預后分析的多狀態模型.
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**下期：多狀態模型R語言實例展示**
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衛生技術評估實驗室簡介
衛生技術評估實驗室是由大融（深圳）數據咨詢服務有限公司發起的公益性科研屬性實驗室，于2022年10月成立于深圳市南山區，實驗室目前由來自中山大學、英國約克大學（University of York）、香港中文大學（The Chinese University of Hong Kong）、北京大學、西安交通大學、中國藥科大學、哈爾濱醫科大學、第四軍醫大學、安徽醫科大學、山東大學等；專業涵蓋統計學、衛生經濟學、社會學、流行病學、臨床醫學相關的博士、碩士團隊組成。實驗室以興趣為導向，自主開展衛生技術評估相關課題研究。
衛生技術評估實驗室產品：
1.衛生技術評估報告：國內外HTA報告；循證醫學；臨床研究；衛生經濟學；統計建模；
2.智能數據分析：模式識別、智能決策、文本挖掘、圖像識別、數據挖掘技術研究；智能評測、智能診斷、智能評估、智能建模等在醫保、醫共體、臨床研究數據分析平臺建設中的應用；
3.數據治理：數據標準服務（立項、起草、發布、修訂）、臨床指南翻譯引進、量表研制（結構方程模型）、數據字典、臨床數據治理、數據質量評估報告、數據分析報告、數據規劃報告、軟件系統測試報告等；
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衛生技術評估實驗室對外活動：
1.實訓班（產學研）；
2.研習班（學研）；
實訓班項目列表：
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2022-課題1 臨床研究數據表型數據采集標準研究（省重點子課題）；
2022-課題2 臨床研究中的數據質量評估標準研究（省重點子課題）；
2022-課題3 基于自然語言處理（NLP）技術的藥物輿情監督（委托課題）；
2022-課題4 衛生技術評估中的社會學考量指標體系構建（自籌課題）；
2022-課題5 衛生技術評估報告中的結構化數據標準制定（醫院委托課題）；
2022-課題6 基于知識圖譜的衛生技術評估證據關聯性分析（市級申報課題）；
2022-課題7 強化學習在做藥品市商策略中的應用（委托課題）；
2022-課題8 糖尿病選藥中的偏好研究；
研習班項目列表：
年份 研習內容
2022 機器學習（強化學習）決策最優化問題研習（2022年9月至2023年1月）；
2022 數據挖掘方法在衛生經濟學中的研究與應用（2022年10月至2023年1月）；
2022生存分析方法在藥物經濟學中的應用（2022年8月至2022年11月）；
衛生技術評估實驗室成果：
截至2022年12月31日
專利申報兩項；
軟件著作權四項（已獲批）；
團體標準四項（已立項）；
文章六篇（兩篇外審）；
專著兩本（已完成簽約合同，2023年4月交稿）；
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